Na década de 1590, a palavra "missão" era usada para se referir a "um envio ao exterior" (como um agente), originalmente associada aos jesuítas. Ela vem do latim missionem (nominativo missio), que significa "ato de enviar, uma despacha; uma liberação, um ato de libertação; dispensa de serviço, demissão". Essa palavra é um substantivo de ação derivado da forma do particípio passado de mittere, que significa "liberar, deixar ir; enviar, lançar". O etimólogo de Vaan traça a origem dessa palavra até uma raiz proto-indo-europeia, *m(e)ith-, que significa "trocar, remover". Essa mesma raiz deu origem a palavras em sânscrito como methete e mimetha, que significam "tornar-se hostil, brigar", e em gótico, in-maidjan, que significa "mudar". Ele explica que, a partir do significado original de "troca", a palavra evoluiu para "dar, conceder" e, posteriormente, para "deixar ir, enviar".
O sentido de "um esforço organizado para a disseminação de uma religião ou para a iluminação de uma comunidade" surgiu na década de 1640. Já a ideia de "um posto ou estação missionária" apareceu em 1769. O uso diplomático da palavra, referindo-se a "um grupo de pessoas enviadas a um país estrangeiro para negócios comerciais ou políticos", começou na década de 1620. No inglês americano, por volta de 1805, a palavra passou a ser usada também para designar "uma legação ou embaixada estrangeira, o escritório de um enviado estrangeiro".
Na década de 1670, "missão" começou a ser usada no sentido mais geral de "aquilo para o qual alguém é enviado ou designado". O significado de "aquilo para o qual uma pessoa ou coisa é destinada" (como em man on a mission, one's mission in life) surgiu em 1805. O uso da palavra para descrever "o envio de uma aeronave em uma operação militar" apareceu em 1929, no inglês americano, e foi posteriormente estendido para voos espaciais em 1962. Assim, surgiu o termo mission control, que se refere à "equipe em terra responsável por dirigir uma espaçonave e sua tripulação" (1964). Por fim, como um estilo de mobiliário, a palavra é usada para descrever peças que imitam os móveis das missões espanholas originais no oeste da América do Norte, e esse uso é atestado desde 1900.
