Dans son sens le plus large, le terme désigne une "soft, grayish mass filling the cranial cavity of a vertebrate", c'est-à-dire une "masse molle et grisâtre remplissant la cavité crânienne d'un vertébré". Il fait référence à l’"organ of consciousness and the mind", ou l’"organe de la conscience et de l'esprit". En vieil anglais, on disait brægen pour désigner le cerveau, un mot issu du proto-germanique *bragnan, qui a également donné le bregen du moyen bas-allemand, le brein de l'ancien frison et du néerlandais. L'origine de ce mot reste incertaine, mais il pourrait provenir de la racine indo-européenne *mregh-m(n)o-, signifiant "crâne, cerveau", qui est aussi à l'origine du grec brekhmos, désignant "la partie avant du crâne, le sommet de la tête".
Cependant, Liberman note que le mot brain "n'a pas de cognats établis en dehors du groupe west-germanique" et n'est pas lié au mot grec. Plus probablement, il suggère que son étymon provient de l'indo-européen *bhragno, qui signifie "quelque chose de cassé".
La coutume de parler du cerveau au pluriel pour désigner la substance, qu'elle soit littérale ou figurative, plutôt que l'organe lui-même, remonte au XVIe siècle. Le sens figuré de "pouvoir intellectuel" apparaît à la fin du XIVe siècle, tandis que l'expression désignant "une personne intelligente" est attestée dès 1914.
Avoir quelque chose on the brain, c'est-à-dire "être extrêmement désireux de quelque chose ou très intéressé par", date de 1862. Le terme brain-fart, qui désigne une "perte soudaine de mémoire ou de fil de pensée, une incapacité soudaine à penser logiquement", apparaît en 1991. Notons que brain-squirt, utilisé dès les années 1650 pour parler d'une "tentative de raisonnement faible ou avortée", est une expression plus ancienne. En vieil anglais, un mot pour désigner la tête était brægnloca, que l'on pourrait traduire par "fermeture du cerveau" ou "cadenas du cerveau". Au moyen anglais, brainsick (issu du vieil anglais brægenseoc) signifiait "fou, dérangé".
