No início do século XIII, signe se referia a "gesto ou movimento da mão," especialmente aqueles feitos para expressar pensamentos ou transmitir ideias. Essa palavra vem do francês antigo signe, que significa "sinal, marca," e tem origem no latim signum, que designa "marca identificadora, token, indicação, símbolo; prova; padrão militar, insígnia; um sinal, um presságio; sinal nos céus, constelação."
Segundo Watkins, o significado original seria algo como "padrão que se segue," derivado do proto-indo-europeu (PIE) *sekw-no-, que vem da raiz *sekw- (1), que significa "seguir." Já De Vaan sugere que vem do PIE *sekh-no-, que significa "cortar," a partir da raiz *sek-, que também significa "cortar." Ele explica: "A associação etimológica com seco 'cortar' implica uma mudança semântica de *sek-no- 'o que é cortado', 'esculpido' para 'sinal'." No entanto, ele também compara com o hebraico sakkin e o aramaico sakkin, que significam "faca de abate," e menciona uma teoria que sugere que "ambas as palavras provavelmente foram emprestadas de uma terceira fonte desconhecida."
Com o tempo, signe substituiu a palavra nativa token. Por volta de 1300, passou a ser usada como "indicação de um evento futuro." O significado de "marca ou dispositivo visível com algum significado especial" é registrado a partir do final do século XIII; já a acepção de "manifestação milagrosa, um milagre que demonstra poder divino" é de cerca de 1300. No contexto de uma das 12 divisões do zodíaco, a palavra começou a ser usada por volta de meados do século XIV.
A ideia de "placa inscrita com um dispositivo característico fixada na frente de uma pousada, loja, etc., para distingui-la das demais" é registrada a partir de meados do século XV. O significado de "indicador, token ou sinal de alguma condição" (final do século XIII) está na origem da expressão sign of the times (década de 1520). A acepção de "marca ou símbolo convencional no lugar de palavras" (na música, matemática, etc., como no sinal de adição) surge por volta da década de 1550. Em alguns contextos, a palavra pode ter se encurtado a partir de ensign.